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基础与临床,癌症研究走过的60年

发布时间:2016-04-10 11:43     文章来源:未知     作者:admin

       随着医学,生物科学、工程学的快速发展,近几十年中,我们队癌症的理解逐渐深化到多细胞水平、基因水平。基础研究的发展,带来了一部分具有巨大价值的癌症治疗方法和药物,使得目前一些恶性肿瘤都有了治愈的案例。

       近期,著名科学家Mel Greaves在顶级期刊Nature Review发文,就白血病及相关血细胞癌症,详细描述了其60年的风雨历程。

 

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遗传学发展促进了癌症研究发展

       早在100年前,德国生物学家 TheodorBoveri,首次将细胞生物学进程和癌症联系起来。他发现肿瘤细胞中存在染色体异常。但是染色体异常与癌细胞发生发展的因果关系。在当 时,人们普遍认为,“癌症来源于病毒”。1960年,美国科学家Peter Nowell以及David Hungerford在研究慢性粒细胞白血病(CML)时,发现了“费城染色体”(Ph),揭开了基因异常到肿瘤细胞发生发展机制研究的序幕。

 

       费城染色体来源于第9号和第22号染色体(1972年),是白CML病人特有的一个异常染色体。随后,人们发现了BCR-ABL1基因,及其激活ABL1激酶的功能。这一系列研究带来了一种全新的治疗CML等方法,即使用ABL激酶抑制剂治疗Ph阳性CML。

       在DNA测序技术的快速发展背景下,我 们能够深入到基因水平研究。在伯基特氏淋巴瘤等血细胞癌症中,发现了“原癌基因”在肿瘤细胞中异常调控的现象。在之后的全基因组表达研究中,起初几乎所有 的报导都是围绕白血病做的。可以说,血细胞癌症,在癌症研究史上,占据了重要的位置。

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癌症发展是个动态的过程

肿瘤克隆进化模型(clonal evolution model)的发现,是癌症研究一个划时代的里程碑。这个模型的建立,将癌症研究推向了动态的过程。简单来说,肿瘤克隆进化模型认为,肿瘤起源于正常细 胞,细胞突变产生了异常的后代,后代细胞又发生突变形成了大量的变异肿瘤细胞。(下图a)

 

       在急性髓系白血病AML或慢性淋巴细胞白血病CLL中,癌细胞之间存在明显的基因型差异(上图b)。借此,同一种癌症中,出现了不同的生物学亚型。按照组学细胞传统分类方法,走向基因、遗传更加精准的分类方法。1987年,肿瘤治疗出现了特殊类别的精准化治疗方案。

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癌细胞本源是干细胞

       肿瘤克隆进化模型中认为,肿瘤细胞起源 于正常组织,但事实上并非如此。BarryPierce推测,癌症的发生准确的说是干细胞失去了正常的分化能力,无限增值而形成的。早期的癌症干细胞起源 学说的直接证明来自于Philip Fialkow等人的研究,他们利用G6PD单抗追踪CML。这个实验说明,CML肿瘤细胞,本生是来自淋巴骨髓干细胞。

 

       1997年,这种肿瘤干细胞起源学说,进一步被运用到实际研究当中。John Dick等研究人员将AML人类肿瘤细胞,异体移植到免疫缺陷型小鼠中用以研究造血功能。这是癌症干细胞驱动形成癌症模型的首次尝试。

       肿瘤干细胞学说的提出,它的意义在于,任何癌症的根源是一小部分癌细胞,这一小部分癌细胞的生长、进化产生了其它类型的癌细胞。正如正常干细胞分化为其它组织细胞的过程一样。现代癌症治疗的核心,就是如何“干掉”或“策反”这些“小群体”。

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“化疗”和“诱导分化治疗”

       癌症的治疗目前有化疗,放疗,靶向治疗,分化治疗,单克隆抗体治疗等等

       为什么选择这两个讲?1、化疗目前还是目前最主要癌症干预手段。2、分化治疗是中国人弄出来的。

       早期急性白血病,死亡率是100%,原 因是没有正确的治疗手段。而化疗领域的开荒者,Sidney Farber以及Donald Pinkel所开发的药物组合疗程,包括使用抗叶酸类药物、皮质甾类药物包括一些细胞毒性药物的组合,改变了这一现状。目前,如ALL-ETV6- RUNX1类急性淋巴白血病,化疗占了90%左右。

       肿瘤干细胞学说发现的重大价值在于,提 出了肿瘤细胞的来源是一部分失去了分化功能的干细胞。在急性早幼粒白血病(APML)中,肿瘤干细胞的分化功能缺失是由于维甲酸受体信号阻断所引起的。中 国科学家陈竺、王振义以及法国科学家Laurent Degos等人,通过ATRA疗法,激活维甲酸受体信号通路,促进肿瘤干细胞的分化,提出了这种全新的癌症疗法。

       围绕肿瘤的研究和治疗,全球有数万名科学家每年发布着他们新的发现。不断推动着癌症认知和治疗的发展。联合国科教文组织曾宣布,世界上谁能攻克癌症,将为其铸一个与真身一模一样的金像,作为其对人类贡献的最高敬意。这座未来的金人,将属于现在为其不断奋斗的所有科学家们。

       我们走了60年,攻克癌症之路,才刚刚开始。

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