美国梅奥诊所研究人员最近建立了一个老鼠模型以用来反映与肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS，也称亨廷顿舞蹈病）及额颞叶痴呆症（frontotemporal dementia, FTD）的神经病理学及行为学特征。研究证明，这两种疾病是由于C9ORF72基因的突变而形成。

这项研究结果被发表在最近的Science杂志。该研究将在一定程度上促进这类疾病的分子机制研究。该动物模型同时也将揭示了一种可用于治疗以上两种疾病潜在药物的方法，以此阻止脑部及脊髓神经元的死亡。

“通过利用该老鼠模型，我们发现了和人类一样的ALS和FTD这两种疾病的病理学特征及症状”，该文章的主要作者Leonard Petrucelli博士说。

根据美国肌萎缩侧索硬化症协会的统计数据表明，超过30000美国人患有肌萎缩侧索硬化症。该疾病会破坏人体的运动神经元细胞，而后者是人体控制肌肉运动的前提，包括我们平时说话、走路、呼吸和吞咽等动作；而排在老年痴呆症之后的最常见的早期痴呆病症，就是额颞叶痴呆症。该疾病的特征是，由于脑额叶神经元的死亡而导致病人的性格、行为及言语方面的变化。原来我们认为额颞叶痴呆症是一种罕见的症状，而现在根据美国肌萎缩侧索硬化症协会的统计数据，我们能够证明该疾病现在已占所有痴呆相关患者人数的10-15%。

研究同时指出，C9ORF72基因的重复序列扩增（该研究由梅奥诊所研究员Rosa Rademakers博士在2011年发现，是基因表达过程中的一种异常现象）将导致毒性RNA以及c9RAN和TDP-43蛋白的形成。Petrucelli博士的实验室在2013年进一步发现，由于C9ORF72基因突变而引起ALS和FTD疾病的患者体内也存在c9RAN蛋白。然而，该研究在结合了C9ORF72基因的重复序列扩增和TDP-43蛋白后便给予了我们对于该领域研究的新的看法，而TDP-43蛋白在很长一段时间内都被认为是与ALF和FTD疾病无关。同时，研究发现TDP-43蛋白也存在于老年痴呆症患者，以及一些经历过脑部损伤或有过脑震荡的人。

此外，该研究还说明了，这些老鼠脑部的物理和生化水平上的变化可能是导致老鼠行为缺陷和运动障碍形成的原因，这类似于人体的相关疾病所呈现出的症状。在老鼠出生六个月后，由于中枢神经系统C9ORF72基因的重复序列扩增表达，会呈现出多动、焦躁不安、不合群以及运动障碍等表现。

“发现TDP-43蛋白完全是一个意外。然而，若没有建立该老鼠模型的话，我们也不会发现C9ORF72基因的重复序列扩增与TDP-43蛋白之间的联系”，Petrucelli博士说。

通过与位于佛罗里达州的斯克利普斯研究所（Scripps Research Institute）的合作，Petrucelli博士的也同样对于那些结合到重复的RNA序列的化学复合物进行了鉴定。通过药物靶向RNA来防止RNA灶和c9RAN蛋白在脑细胞中的形成，研究人员希望以此来帮助患者抵抗细胞死亡以及c9FTD/ALS疾病的相关症状。

该老鼠动物模型被证明，不仅可以用来鉴定新型的化学复合物，该研究结果同时也说明某种药物如果可以对c9RAN蛋白所引起的症状起作用，那么对于TDP-43蛋白也同样有效。

原文摘要：

C9ORF72 repeat expansions in mice cause TDP-43 pathology, neuronal loss, and behavioral deficits

The major genetic cause of frontotemporal dementia and amyotrophic lateral sclerosis is a G4C2 repeat expansion in C9ORF72. Efforts to combat neurodegeneration associated with “c9FTD/ALS” are hindered by a lack of animal models recapitulating disease features. We developed a mouse model to mimic both neuropathological and clinical c9FTD/ALS phenotypes. We expressed (G4C2)66 throughout the murine central nervous system by means of somatic brain transgenesis mediated by adeno-associated virus. Brains of 6-month-old mice contained nuclear RNA foci, inclusions of poly(Gly-Pro), poly(Gly-Ala), and poly(Gly-Arg) dipeptide repeat proteins, as well as TDP-43 pathology. These mouse brains also exhibited cortical neuron and cerebellar Purkinje cell loss, astrogliosis, and decreased weight. (G4C2)66-mice also developed behavioral abnormalities similar to clinical symptoms of c9FTD/ALS patients, including hyperactivity, anxiety, antisocial behavior, and motor deficits.

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