体内自由基和氧化压力水平提升会导致DNA损伤和癌症发生，因此“提高机体的抗氧化水平会抑制癌症发生”，这一观点已经成为了人们眼中的常知。然而，事实真是如此吗？

       来自冷泉港实验室的研究小组就这个问题从这样的观点出发：每个细胞中都有氧化剂和抗氧化剂的存在，在体内维持一种精确的动态平衡。虽然氧化剂会扰乱细胞的生物学功能，细胞中的抗氧化剂随之进行精细的调控，发挥重要的生理功能。因此，当没有足够的抗氧化剂来抑制氧化剂时，细胞就容易发生过度氧化而导致死亡。正常细胞如此，肿瘤细胞亦是如此。此外，类器官模型的开发，也为本研究奠定了很好的技术基础（该技术不仅可以培养实验室小鼠模型的胰腺组织，还可以培养患者的胰腺组织，这为个体化疗法做了有利的铺垫）。

       胰腺癌是消化系统较为常见的恶性肿瘤之一，其早期症状隐匿，发现时多已是晚期，手术切除率低，预后差，5年生存率一般不到5%。以往的研究表明，胰腺癌中 nrf2 的表达水平会上升，这会导致ROS水平下降。

       这让我们猜想，这种氧化还原开关似的调控会通过影响其下游调控元件进而对胰腺癌的发生发展产生影响。肿瘤组织常携带着致癌基因kras的突变，kras基因几乎在所有的胰腺癌中异常表达。同时，胰腺癌中也伴随着肿瘤抑制因子如TP53的失活。Kras的激活会导致抗氧化剂—谷胱甘肽的表达水平显著提高，进而显著降低细胞ROS的水平。

       Nrf2也会通过AKT来促进表皮生长因子EGFR的水平。当缺失Nrf2时，正常胰腺细胞中蛋白质合成不受影响；而肿瘤组织中ROS的水平显著升高，细胞增殖速率明显降低。在kras突变的细胞中，很多原癌基因的表达明显上调。例如，在缺失nrf2的 kras 突变的细胞中，介导抗氧化作用的的转录调控因子-Hif1a的表达水平显著下降。

       降低nrf2活性或者敲低nrf2对于肿瘤细胞的死亡有重大意义。然而由于nrf2是一个转录调控因子，难以用药物靶向；并且nrf2还调控了数百个其它的基因。所以我们无法在不影响许多其他过程的情况下从细胞中敲低它。但是不是就没有办法解决了呢？

       研究小组想出了一个办法来模拟敲低nrf2，在体内能发生的事件：单纯给予AKT抑制剂，在小鼠模型和人类患者中只产生了轻微的效应。如果通过药物AKT抑制剂（抑制促成蛋白质合成的翻译起始）和药物BSO（抑制谷胱甘肽合成）联合使用，则可显著提高治疗效果，并且正常胰腺细胞不受损伤。因此，靶向氧化还原的不同方面将在加快基础科学向临床应用的转化中表现出很大的前景。