结直肠癌是世界第三大癌症，早期诊断率较低，因此多数患者在发现时已处于中晚期。目前，西妥昔单抗是国内唯一一款获批用于晚期结直肠癌一线治疗的重要靶向药物。然而在临床治疗中，对西妥昔单抗的继发耐药性仍会出现。
      近日，一项发表在《Science Advances》（IF=12.804）上来自军事医学研究院生物工程研究所王友亮课题组、解放军总医院第五医学中心徐建明课题组的联合研究发现西妥昔单抗的抗药性与癌细胞分泌的丝氨酸蛋白酶（PRSS）表达水平有关。西妥昔单抗通过阻断表皮生长因子受体（EGFR）与其配体的结合来发挥作用，而癌细胞分泌的丝氨酸蛋白酶（PRSS）却使西妥昔单抗的这一阻断作用无法生效。

丝氨酸蛋白酶（PRSS）是一个蛋白酶家族，它们的作用是断裂大分子蛋白质中的肽键，使之成为小分子蛋白质。

研究发现，PRSS的表达水平与癌细胞对西妥昔单抗的敏感性呈显著负相关。分子机制研究表明，PRSS通过降解西妥昔单抗，使其对EGFR信号通路的抑制明显减弱，进而导致耐药。对PRSS降解西妥昔单抗的降解片段进行N端测序，发现PRSS不仅可以识别和降解西妥昔单抗，还可以识别和降解包括贝伐珠单抗Bevacizumab和曲妥珠单抗Herceptin在内的单克隆抗体类药物，使单克隆抗体类药物的功能和疗效减弱，进而导致耐药。另外，PRSS降解单克隆抗体存在着序列特异性，针对这种序列特异性，对预测的PRSS识别单克隆抗体的位点进行突变，可以改变单克隆抗体被PRSS降解的程度，进而提高单克隆抗体的疗效。

SPINK1是一种有效的胰蛋白酶抑制剂，可以部分抑制PRSS1对单克隆抗体的蛋白水解切割。研究人员对带有人结直肠癌细胞的小鼠采用SPINK1与西妥昔单抗的联合疗法，发现与单独使用西妥昔单抗相比，联合疗法导致更大的肿瘤减轻，同时pERK水平显着降低。这表明，将PRSS1抑制剂与西妥昔单抗联合使用或许能够有效解决部分结直肠癌晚期患者的西妥昔单抗的抗药性问题。

研究人员分析了64名健康个体和156例转移性结直肠癌患者血清中的PRSS水平，发现PRSS表达水平高的患者对西妥昔单抗治疗效果较差。对TCGA数据库中单克隆抗体（mAb）治疗的癌症患者进行分析，发现PRSS表达较高的患者，西妥昔单抗治疗的无进展生存率显著低于PRSS表达低的患者。

总之，这是第一项表明血清PRSS1表达水平可作为结直肠癌的预后生物标志物的研究，为开发治疗癌症或其他疾病的PRSS1抑制剂或抗PRSS1单抗提供了理论基础，同时也为靶向PRSS结合西妥昔单抗治疗提供了强有力的科学依据。

[1] Tan, Z. et al. PRSS contributes to cetuximab resistance in colorectal cancer. Science Advances (2020) doi:10.1126/sciadv.aax5576