· 通路机制研究分析：基因集富集分析（ GSEA）对BT因子与通路活性的相关性，用细胞和动物模型进行生长、凋亡、迁移、侵袭、耐药的机制研究机制研究的分析，也为疾病的诊断提供一定依据。参考文献：[1] Dan Lu, Liu, L., Sun, Y. et al. The phosphatase PAC1 acts as a T cell suppressor and attenuates host antitumor immunity. Nat Immunol(2020) doi:10.1038/s41590-019-0577-9部分图文来源于网络，如有侵权请联系删除
Nature子刊：北京大学尹玉新团队揭示肿瘤免疫逃逸新机制
发布时间：2020-01-15 10:38 文章来源：未知 作者：凯发k8国际首页登录
1月13日，一项在线发表在《Nature Immunology》（IF = 23.53）的北京大学系统生物医学研究所尹玉新教授团队的研究首次报道了PAC1作为免疫系统负调控因子，特异性抑制T淋巴细胞防御功能，促进肿瘤免疫逃逸。
尹玉新团队通过对肿瘤微环境中的炎症因子和代谢物进行系统分析，发现肿瘤产生的超氧化物ROS可以维持周围浸润T淋巴细胞中PAC1基因的高表达。进一步的机制研究显示，ROS通过激活转录因子EGR1而促进PAC1分子的转录和表达。
2003年，尹玉新教授课题组首次在《Nature》上报道PAC1参与肿瘤的发生与发展的研究，并提出PAC1作为特异性表达在免疫系统的磷酸酶，可能参与肿瘤微环境的形成及重塑。
2015年，尹玉新教授课题组在《Nature Immunology》发表研究论文，揭示了PAC1通过调控转录因子STAT3活性抑制Th17细胞分化，从而抑制自身免疫性疾病的发生发展。鉴于PAC1具有强大的免疫调节能力，课题组随后对PAC1能否成为新的肿瘤免疫治疗靶标进行了深入的探索。
本次研究发现PAC1在功能耗竭的T淋巴细胞中特异性高水平表达，PAC1表达较高的肿瘤患者，其预后较差。进一步研究显示，PAC1抑制CD8+ T细胞扩增和分泌细胞因子的能力。利用PAC1基因敲除小鼠和荷瘤小鼠模型，研究人员发现PAC1的缺失增强CD8+ T细胞的效应功能，降低T细胞表面PD-1的表达，促进宿主抗肿瘤免疫应答，从而抑制肿瘤进展和转移。在机制方面，PAC1通过招募核小体重构和去乙酰化（NuRD）复合体，重塑T细胞的染色质开放性，特异性抑制下游效应性基因的表达，最终促进耗竭性T淋巴细胞的形成。
综上所述，PAC1作为重要的T淋巴细胞功能抑制因子，可以减弱宿主免疫监视功能，促进肿瘤免疫逃逸。而抑制PAC1通路，可以激活T淋巴细胞的防御功能，该研究为肿瘤免疫治疗提供了潜在的新型药物靶点。
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