外泌体是近几年生物领域炙手可热的热点研究方向之一，近日，一项发表在《Science》（IF=41.047）的来自美国德州大学MD安德森癌症中心的一篇外泌体研究的综述文章，系统回顾了外泌体的功能和生物医学应用。

细胞外囊泡（EVs）是广泛存在的细胞外膜泡结构，从原核生物到真核生物都有，细胞外囊泡可分为Ectosomes和 Exosomes。Exosomes即外泌体，直径在40~160nm，平均100nm，主要来源于细胞的内涵体。外泌体由细胞内的内涵体通过胞吐作用释放到胞外形成的，而微泡（Ectosomes）则直接由细胞外膜通过“出芽”方式形成，两者是完全不同的细胞外囊泡成分，但直径有重叠的区间，目前的分离和研究手段还不能非常有效的区分二者。

图1 细胞外囊泡与外泌体

外泌体已知的形成过程可概括如下：细胞质膜内陷，将一些细胞外成分和细胞膜蛋白包裹在一起，形成早期内涵体（ESEs），这些ESEs可以与其他细胞器发生物质交换，或者不同ESEs之间融合形成晚期内涵体（LSEs），进一步形成细胞内多膜体（MVBs），其中会包含许多腔内囊泡（ILVs），这些ILVs将来就可能会被释放成为外泌体。

不同细胞生成外泌体的速率有所差别，外泌体的大小和组分存在高度的异质性，但其中组分与来源细胞有密切关系。

图3 外泌体形成过程与主要组分

不同的细胞通过分泌携带不同组分的外泌体实现细胞间通讯，这些外泌体被受体细胞吸收，通过物质交换或释放内含物实现物质和信号的交流，小鼠体内研究表明一些外泌体还可以直接输送mRNA给受体细胞。

图4  外泌体是细胞间物质与信号交流的途径

人类的精液，羊水，血液和母乳均包含外泌体。精浆来源的外泌体与生殖器免疫有关，还有助于阻断HIV的感染；胎盘滋养细胞来源的外泌体可将一类miRNA输送至非胎盘细胞，促进自噬和病毒防御机能；母乳来源的外泌体也对婴儿的免疫系统有帮助。物）成立于20

图5 外泌体与病毒防御机制

外泌体调控免疫效应似乎主要通过两种方式：携带MHC-peptide的外泌体可直接通过抗原递呈作用激活免疫系统；外泌体携带的DNA分子通过cGAS-STING通路激活免疫效应通路。

由抗原递呈细胞来源的外泌体可以直接通过携带的结合了抗原肽的MHC-II激活T细胞，但外泌体单独对T细胞的激活作用比较有效。有趣的是，携带了结合肿瘤特异性抗原的MHC-II的外泌体在小鼠体内可显著抑制肿瘤生长。巨噬细胞来源的外泌体还可能促进了抗细菌免疫效应的激活过程，来自间充质干细胞甚至癌细胞的外泌体也在免疫活动过程中发挥了特殊的作用。

此外，外泌体还与肿瘤免疫耐受及病毒传播过程有关系，一些病毒进化出利用外泌体成熟的过程实现病毒的传播，如HAV，HEV等等。

图6 外泌体与免疫

一些肿瘤来源的外泌体可能通过携带的物质改变非肿瘤细胞的代谢方式；体外培养心血管疾病的细胞收集的外泌体与疾病相关的代谢适应有关；体外培养的间充质干细胞和胚胎干细胞的外泌体具有保护心血管的作用。这些发现表明不同来源的外泌体可以通过传递miRNA，蛋白等物质改变受体细胞的代谢状态。

外泌体生成机制表明，通过分析外泌体的组分，可以帮助识别其来源的细胞类型。这一特性被用于开发心血管疾病，中枢神经系统疾病和肿瘤的分子诊断方法，也在肝，肾，肺相关疾病的诊断中得到重视。还有一些研究表明外泌体中携带的肿瘤来源DNA片段可有助于肿瘤相关DNA突变的检测。

一些研究表明小鼠体内外泌体的免疫清除率比脂质体低，因此可以作为潜在的给药工具。基于外泌体实现siRNA的定向给药已经取得了一些可喜的进展，还有一些研究利用外泌体实现对肿瘤免疫机制的干预。

图7 外泌体作为疾病治疗工具

外泌体特殊的生成途径，复杂的来源渠道决定了我们认识和利用外泌体的道路还很漫长，但这些都是值得去深入探究的问题，期待未来有更多的进展能够提升人类健康！

参考文献：

[1] LeBleu, R.K.a.V.S., The biology, function, and biomedical applications of exosomes. Science, 2020.