单细胞RNA测序（scRNA-seq）是定义肿瘤细胞多样性的有力工具，但其在剖析免疫调节疗法基础的机制中的应用却很少。 昨日，一项发表在《Cell》的来自北京大学张泽民，申占龙等团队的联合研究对来自结直肠癌患者的免疫和基质细胞群进行了scRNA-seq分析，确定了特定的巨噬细胞和常规树突状细胞（cDC）亚群是肿瘤微环境中细胞串扰的关键介体。 在小鼠肿瘤中定义可比的髓样群体可以表征其对靶向髓样免疫治疗的反应。用抗CSF1R进行的治疗可优先清除具有炎症信号的巨噬细胞。用CD40激动剂抗体处理可优先激活cDC群体，并增加Bhlhe40 + Th1-样细胞和CD8 +记忆T细胞。该研究对人和小鼠中关键髓样亚型的全面分析确定了调节肿瘤免疫力的关键细胞相互作用，并确定了目前正在接受临床测试的针对髓样的免疫疗法的潜在机制。
免疫检查封锁（ICB）能够破坏癌细胞对免疫监视的作用，并极大地改变了癌症治疗模式。但是，由于ICB仅在少数患有特定癌症的患者中显示出活性，因此有人提出了增强抗肿瘤免疫力的其他治疗策略，包括耗尽促癌基因肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制细胞或使用激动性抗体激活特定免疫种群的方法。不幸的是，由于我们对TME复杂性的不完全了解，导致许多此类策略被无差别地推向临床，而不是根据明确的机制假设进行选择。
单细胞RNA测序（scRNA-seq）是一种用于解析实体瘤复杂性的强大技术，可以前所未有的方式表征细胞多样性和异质表型状态。原发性人类肿瘤中基于scRNA-seq的转录组分析不仅揭示了T细胞异质性，而且还开始通过整合转录组和T细胞受体的分析来阐明T细胞群体之间的动态关系。以前，研究人员确定了BHLHE40 + Th1类细胞群体，该群体显著富集了具有高微卫星不稳定性（MSI）的大肠癌（CRC）患者的肿瘤样本。鉴于只有MSI患者对ICB有反应，这些发现表明增强这些T细胞的存在和功能的策略可能会促进对ICB的反应。
最近，单细胞分析还揭示了多种不同癌症类型中浸润肿瘤的骨髓细胞（包括肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）和树突状细胞（DC））的复杂性。TAM是一种异质细胞类型，可以通过产生肿瘤和血管生长因子，细胞外基质（ECM）重塑和免疫抑制来促进恶性肿瘤。虽然旨在抑制TAM生物学的免疫疗法已经进入临床，包括通过阻断CSF1R及其配体CSF1和IL-34之间的相互作用来破坏巨噬细胞的扩增和分化。
文章模式图（图源自Cell）
肿瘤相关的树突状细胞（DC）仅构成肿瘤中少数髓样细胞，但是抗肿瘤T细胞反应的关键协调者。基于不同的表型标记和功能角色，常规DC（cDC）可以大致分为两个子集（cDC1和cDC2）。虽然cDC2s在肿瘤中的作用仍然不明确，但cDC1s根据其将肿瘤相关抗原交叉呈递至CD8 + T细胞的能力，对于产生抗肿瘤T细胞反应至关重要。增强DC功能的多种策略已进入临床，并广泛研究了激活CD40受体的方法。然而，类似于CSF1R抑制剂，CD40激动剂已显示出有限的单一疗法功效。
在这里，研究人员利用两个scRNA-seq平台对肿瘤，邻近正常组织和CRC患者血液中的免疫细胞和基质细胞群体进行了高分辨率分析。研究人员们进一步构建了一个细胞-细胞相互作用网络，以定义参与调节肿瘤发生和抗肿瘤免疫力的关键细胞群，并确定了TAM和DCs的特定种群为细胞相互作用的中心节点。
为了解调节这些细胞功能的后果，研究人员在抗CSF1R和抗CD40抗体治疗的背景下，进行了额外的scRNA-seq鉴定，以在临床前小鼠肿瘤模型中鉴定类似的免疫细胞亚群。通过分析人类和小鼠的scRNA-seq数据，该研究揭示了这些细胞的异质性和功能，它们在TME形成中的作用以及髓样调节疗法从临床前模型到人类癌症的可应用性。
参考文献：
1. Lei Z., et al., Single-Cell Analyses Inform Mechanisms of Myeloid-Targeted Therapies in Colon Cancer. Cell. 2020.
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Cell | 北京大学等团队发现结直肠癌中免疫细胞的关键组成，为精准治疗提供了参考！
发布时间：2020-04-17 11:19 文章来源：未知 作者：凯发k8国际首页登录
免疫检查封锁（ICB）能够破坏癌细胞对免疫监视的作用，并极大地改变了癌症治疗模式。但是，由于ICB仅在少数患有特定癌症的患者中显示出活性，因此有人提出了增强抗肿瘤免疫力的其他治疗策略，包括耗尽促癌基因肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制细胞或使用激动性抗体激活特定免疫种群的方法。不幸的是，由于我们对TME复杂性的不完全了解，导致许多此类策略被无差别地推向临床，而不是根据明确的机制假设进行选择。
单细胞RNA测序（scRNA-seq）是一种用于解析实体瘤复杂性的强大技术，可以前所未有的方式表征细胞多样性和异质表型状态。原发性人类肿瘤中基于scRNA-seq的转录组分析不仅揭示了T细胞异质性，而且还开始通过整合转录组和T细胞受体的分析来阐明T细胞群体之间的动态关系。以前，研究人员确定了BHLHE40 + Th1类细胞群体，该群体显著富集了具有高微卫星不稳定性（MSI）的大肠癌（CRC）患者的肿瘤样本。鉴于只有MSI患者对ICB有反应，这些发现表明增强这些T细胞的存在和功能的策略可能会促进对ICB的反应。
最近，单细胞分析还揭示了多种不同癌症类型中浸润肿瘤的骨髓细胞（包括肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）和树突状细胞（DC））的复杂性。TAM是一种异质细胞类型，可以通过产生肿瘤和血管生长因子，细胞外基质（ECM）重塑和免疫抑制来促进恶性肿瘤。虽然旨在抑制TAM生物学的免疫疗法已经进入临床，包括通过阻断CSF1R及其配体CSF1和IL-34之间的相互作用来破坏巨噬细胞的扩增和分化。
文章模式图（图源自Cell）
肿瘤相关的树突状细胞（DC）仅构成肿瘤中少数髓样细胞，但是抗肿瘤T细胞反应的关键协调者。基于不同的表型标记和功能角色，常规DC（cDC）可以大致分为两个子集（cDC1和cDC2）。虽然cDC2s在肿瘤中的作用仍然不明确，但cDC1s根据其将肿瘤相关抗原交叉呈递至CD8 + T细胞的能力，对于产生抗肿瘤T细胞反应至关重要。增强DC功能的多种策略已进入临床，并广泛研究了激活CD40受体的方法。然而，类似于CSF1R抑制剂，CD40激动剂已显示出有限的单一疗法功效。
在这里，研究人员利用两个scRNA-seq平台对肿瘤，邻近正常组织和CRC患者血液中的免疫细胞和基质细胞群体进行了高分辨率分析。研究人员们进一步构建了一个细胞-细胞相互作用网络，以定义参与调节肿瘤发生和抗肿瘤免疫力的关键细胞群，并确定了TAM和DCs的特定种群为细胞相互作用的中心节点。
为了解调节这些细胞功能的后果，研究人员在抗CSF1R和抗CD40抗体治疗的背景下，进行了额外的scRNA-seq鉴定，以在临床前小鼠肿瘤模型中鉴定类似的免疫细胞亚群。通过分析人类和小鼠的scRNA-seq数据，该研究揭示了这些细胞的异质性和功能，它们在TME形成中的作用以及髓样调节疗法从临床前模型到人类癌症的可应用性。
参考文献：
1. Lei Z., et al., Single-Cell Analyses Inform Mechanisms of Myeloid-Targeted Therapies in Colon Cancer. Cell. 2020.